什么是流行的，什么不是：過去20年中香氣分子化學的發(fā)展趨勢

Nicolas Armanino, Julie Charpentier, Felix Flachsmann, Andreas Goeke, Marc Liniger, and Philip Kraft

Givaudan Schweiz AG, Fragrances S&T, Ingredients Research, Kemptpark 50, 8310 Kemptthal, Switzerland.

6.花香型香氣分子

6.1新的鈴蘭材料

鈴蘭醛(Lilial)（BMHCA，Lysmeral，84）的估計用量超過10000 t/a，成為一系列二氫肉桂醛中的頭號成分（圖10）。它在20世紀40年代最先來源于仙客來醛（83），已被用于所有類別，如香水、洗滌劑、洗發(fā)水、洗漱用品和家用清潔劑。

圖10. 鈴蘭醛（84）和部分經(jīng)典二氫肉桂醛帶有山谷百合般的氣味，85-90與仙客來醛（83）有關，是第一種作為商業(yè)芳香劑的鈴蘭醛。

在觀察到雄性大鼠的生殖毒性效應后，巴斯夫公司在2008年將鈴蘭醛（84）歸類為CMR 2（即懷疑對人類具有致癌、致突變或生殖毒性潛力）。在接下來的幾年里，更多的毒理學研究促使消費者安全科學委員會（SCCS）提出了這樣一個觀點，即鈴蘭醛作為化妝品中的香味成分，需要進行一定的限制，即在化妝品的保留和沖洗應用中使用。[66]此外，歐洲化學局（ECHA）于2019年完成了鈴蘭醛的統(tǒng)一危險分類和標簽審查，得出結論，要求CMR 1b標簽最有可能在2022年初生效。這將導致自動禁止在化妝品和個人護理產(chǎn)品中使用。關于男性生殖毒性機制的廣泛研究已在其他地方發(fā)表。[67]鈴蘭醛（84）的生殖毒性是由叔丁基苯甲酸（p-tBBA，93）引起的，叔丁基苯甲酸是由鈴蘭醛酸的β-氧化形式的輔酶A加合物92（91，方案7）在體內形成。[68]烷基苯甲酰輔酶A的偶聯(lián)物在大鼠肝細胞(HEP)中的積累與與結構相關的芳香醛在體內的不良反應存在著可靠的普遍相關性。這種92的積累依賴于物種，在人類肝細胞中不存在。

方案7. 鈴蘭酸(91)在體內降解為p-tBBA(93)。

自2008年以來，食品和食品行業(yè)對鈴蘭醛（84）更安全替代品的研究顯著加強。大多數(shù)發(fā)現(xiàn)項目都集中在非芳香成分上，并推出了一些新的山谷百合樣香氣的原料94-98（圖11）。除了Aquaflora（95）之外，[69]丙醛側鏈是一種重要的氣味載體，即使在95年，醛滲透載體到橋頭原子的距離也是C3。以4,4-二甲基環(huán)己烷-4-醇為原料，分三步合成了具有醛、花、西瓜味的Tillenal（94）。[70] Starfleur（96）帶有強烈的青香和花香，由異丁基苯甲醛通過Müller–Cunradi–Pieroh反應制備，然后對中間芳香縮醛進行氫化并水解為化合物96。[71]Lilybelle（97），最近被發(fā)現(xiàn)可從可再生的[6]二氫檸檬烯環(huán)氧化合物中獲得。[72]非芳香的鈴蘭醛Mugoxal（98）早些時候被認為與鈴蘭醛（84）相似，但更新鮮、脂肪感更少、花更多。它由2-溴乙基-1,3-二氧戊環(huán)與4-叔丁基環(huán)己酮經(jīng)過格氏反應制備。[73]此外，芳香族醇類化合物 Lilyflore（99），[74]以及Hivernal Neo（86）[75]、含羞草醛（100）[76]和Josenol（101）[77]也被提出作為鈴蘭醛（84）的替代品。“濃厚感”和“奶油香氣”是鈴蘭醛最重要的香氣特征，因為它們尤其是在織物護理應用中，提供溫暖舒適的感覺。[78]

圖11. 新穎且大多為被限制的鈴蘭香氣香氣分子，以取代鈴蘭醛（84）。

在基于人類肝細胞的體外試驗中，對大量鈴蘭香氣的原料進行了篩選，以形成p-tBBA（93）及其類似物。令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)鄰甲基能有效阻止氫化肉桂醛降解為p-tBBA。[68]對“神奇甲基群”的適當定位[79]（圖11）導致了Nympheal（102）[78,80]的發(fā)展，這是一種類似現(xiàn)代山谷百合的原料，具有菩提花和白睡蓮（Nymphea alba L.）溫暖的香氣。Nympheal（102）不像鈴蘭醛那樣有任何的生殖毒性。它在“金色女人”（Kilian，2017）中首次亮相，最近在“Kimoji Cherry”和“Kimoji Peach”（Kim Kardashian West，2018）中也被用于增強奶油感。

另一種重要且安全的鈴蘭醛是Florhydral（90）。由于其β-甲基取代基，它不能降解為相應的苯甲酸代謝物。發(fā)現(xiàn)其（S）-對映體更有效（0.03 ng/L），[81]，并報告了幾種通向（+）-（S）-90的路線（方案8）。List等人使用有機催化不對稱反離子導向（ACDC）轉移氫化法對103進行氫化，使用Hantzsch酯作為氫化物供體。[82]Alexakis[83]和Shibata[84]的團隊詳細闡述了活化的α、β-不飽和羰基化合物109和105的三甲基鋁不對稱共軛加成，具有高達令人印象深刻的99.5%ee選擇性，但需要額外的步驟來再生醛基官能團。此外，巴豆醛與芳基硼酸的對映選擇體通過Hayashi–Miyaura偶合被用于合成更具實質性的 Florhydral（90）衍生物，其中（S）-106被證明是最強大的（0.03 ng/L空氣）和持久的。[85]

方案8.（S）-Florhydral [(S)-90] 及其衍生物（S）-106對映選擇體的合成。

2011年，SCCS建議停止使用另一基準的鈴蘭香氣原料，新鈴蘭醛(Lyral)（109，圖12），因為它具有高致敏性。[86]隨后，歐盟委員會將Lyral添加到化妝品和個人護理產(chǎn)品的禁用物質清單中，這將導致歐洲禁止使用。Ohloff等人[87]提出的氣味相關性已經(jīng)存在詳細的結構，很快就有了更安全、性能更好的替代品的建議。醛110在2014年被描述為主要的4-取代異構體，結構特別強韌。[88]羥基化Nympheal類似物111于2017年提出申請[89]，其氣味閾值極低，為0.01 ng/L空氣。

圖12. 新鈴蘭醛Lyral（109）和其他鈴蘭香氣香氣分子。

專利文獻中還介紹或描述了幾種線性醛。其中，羥基醛Mahonial（112）于2014年推出，具有濃密、持久花香和青香的木格調。[90]例如，該成分為“Nomade”（Chloé，2018）或“L'Homme Prada”（Prada，2016）提供了天然的白色花卉效果。此外，人們還提出了一種實用的方法來處理這種水樣花香，1,9-羥基醛113是通過向油酸酯中添加徹底的甲基氯化鎂，然后進行臭氧分解而制備的。[91]這種化合物有一種天然的花香味，氣味閾值為0.38ng/L空氣。白鈴蘭[(3S，6E)-115]是由100%生物基β-法尼烯（301，參見方案36）制備而成的，[92]它是一種可再生原料，由包括木糖在內的木質纖維素糖的無轉基因發(fā)酵制成。[93]二氫法尼醛（rac-115，閾值11ng/L空氣）最早被Rome Kaiser描述為具有馬蹄蓮以及柑橘、百合和蘭花香氣的一種成分。[94]另一種醛114，被描述為豆蔻，山谷百合樣香氣[95]，也可以通過氧化β-法尼烯（301）作為可再生原料來合成。在花香新鮮度方面，Cristalfizz（116）的氧化醛值得一提。[96]未來主義新潮的“我是天才”（Paco Rabanne，2019年）以紙幣的金屬特征為特色。最后，為了合成新的檀香香氣分子，人們意外地發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)leurenal（117）的氣味更像是鈴蘭花香，而不是木香。[52]

6.2修正過的鈴蘭嗅覺載體模型

不存在天然的主要鈴蘭香氣原料，但合成香料材料羥基香茅醛及其不同尋常的質子供體-質子受體單元可以很好地傳達山谷百合花的印象。由于這一點以及它們?yōu)橄闼峁┠逃桶愫穸鹊闹匾裕徧m香氣原料長期以來一直是結構-氣味相關性的研究對象。在之前的綜述中，[1]討論了“Pelzer片段”，并將其組合在一個嗅覺載體模型中。隨著對新的鈴蘭香氣原料的密集搜索，產(chǎn)生了更多的數(shù)據(jù)，可以進行根本性的修改。圖13中的嗅覺團模型來自57種鈴蘭醛的閾值數(shù)據(jù)。[78]

圖13.鈴蘭醛（84，黑色）、含羞草醛（100，銀色）和3-（4-異丁基-2-甲基苯基）丙醛(Nympheal)（102，金色）與修正后的鈴蘭醛類嗅覺載體模型結合。

有趣的是，初始模型的兩個疏水性幾乎完全對應于圖13中修正模型的疏水性I和II。第三種疏水部分被排除體積抵消，但指向3-（4-異丁基-2-甲基苯基）丙醛 Nympheal（102）“神奇甲基”群。到氫鍵受體的距離分別為6.3?（疏水I）、10.5?（疏水II）和5.7?（疏水III）。在排除體積之外，可以放置阻止氧化酶降解的取代基，并且 3-（4-異丁基-2-甲基苯基）丙醛Nympheal（102）的“神奇甲基”位于這樣的位置（圖13）。關于鈴蘭醛和鈴蘭醇是否有一個獨立的受體的問題基本上是無關緊要的，因為這是氣味感知的組合代碼。然而，在排除羥基醛后，鈴蘭醛模型的可預測性增加。[78]

6.3新玫瑰和玫瑰酮

玫瑰酮是1-（環(huán)己烯基）-丁-2-烯-1-酮的一個家族，具有不同程度的不飽和度和可變取代度。[97]同分異構的α-、β-和γ-大馬士革酮以及β-大馬士革烯酮[（E）-1-（2'，6'，6'-三甲基環(huán)己酮-1'，3'-二烯-1'-基）-丁-2'-烯-1'-酮]是在20世紀60年代末由Ulrich S?uberli, ErvinKováts及其同事在保加利亞玫瑰油中發(fā)現(xiàn)的。在過去的40年里，從“Nahema”（嬌蘭，1979年）和“毒藥Poison”（迪奧，1985年）的第一次過量開始，玫瑰酮成為重要的潮流引領者。由于其低氣味閾值和吸引人的成本，使得異亞丙基丙酮與戊間二烯的Diels-Alder反應作為關鍵步驟成為可能，[98]δ-大馬士革酮（118，圖14）成為該家族中的暢銷產(chǎn)品，尤其是因為其在洗滌劑和消費品中的使用。事實證明，很難用新材料挑戰(zhàn)這些已確立且成功的成分，盡管這樣做的原因有很多：皮膚致敏導致使用限制，β-大馬士革酮的成本特別高。圖14顯示了一些有趣的候選香氣分子。雖然δ-大馬士革酮衍生物119的合成很簡單，[99]但其性能還不夠令人信服。螺環(huán)δ-大馬士革酮衍生物120具有非常強烈的大馬士革酮氣味，閾值極低，為4 pg/L，[100]但其化學合成過于復雜，不利于經(jīng)濟生產(chǎn)。由于硅被認為是一種更重、更笨重、更易極化的碳生物同構體，因此將硅[101]轉換為硅螺環(huán)類似物121（X=Si）。有趣的是，這種化合物只有一種非常微弱的、果香的玫瑰香氣，大約是化合物120的900倍。它也不穩(wěn)定，在化合物121的硅雜螺silaspiro[4.5]系統(tǒng)中經(jīng)歷了簡單的布魯克重排進入硅雜螺silaspiro[4,7]循環(huán)。[102]最近，α′-甲基衍生物122被描述具有強烈的花香和干果香氣。[103]甲基通過降低肽反應活性，有效地降低了大馬士革酮的限制性皮膚致敏能力。[7,8]

圖14. 大馬士革酮同分異構體的新發(fā)展。

方案9. 氫原子轉移（HAT）到香氣分子128。

事實證明，引入新的藏紅花酸酯更容易，新的成分，如Firascone（123）[104]和 Kajitsu Ester（124）[105]作為穩(wěn)定和非致敏的大馬士革酮類成分推出。還報告了兩種結構相關的巴豆酸酯：非手性化合物125，其中圍繞碳酸鹽功能的空間體積降低了水解不穩(wěn)定性和皮膚致敏風險[106]，以及以Cosmofruit的名稱引入的seco-衍生物126。[107]值得注意的是，通過Baran等人[109]報告的改性氫原子轉移反應，使用聚甲基氫硅氧烷（PMHS）作為廉價氫源，高效合成了大馬士革酮同分異構體128[108]（方案9）。然而，一種易于生物降解且結構創(chuàng)新的新型大馬士革酮同分異構體可能會上市：Pomrese（133）。該材料的最初合成是通過路易斯酸催化乙氧基丙炔（129）與異丙基甲基酮（130）以45:55的平衡（Z/E）-比率加成到中間體134（方案10）。[110]有趣的是，（2E，5Z）-異構體產(chǎn)生了強烈的果香，而（2E，5E）-異構體對大多數(shù)人來說是無味的。作為一款開環(huán)的大馬士革酮同分異構體，Pomrese（133）更為頂級，例如，它為“100萬”（Paco Rabanne，2008）和“傳奇”（Montblanc，2011）提供了一個特殊的香韻。

方案10. Pomrese的首次合成（133）

圖15顯示了薔薇科植物的進一步有趣發(fā)展，顯示了其巨大的結構多樣性。環(huán)己基木蘭醇（134）[111]和Symrose（135），[112]是通過現(xiàn)成的起始材料加氫制備的，用于化妝品和家庭用途。芳香化合物Cyclofloranol（136）具有玫瑰、鈴蘭的香氣，讓人想起含羞草（100，圖11）。此外，還提出了新的玫瑰氧化物羥基化衍生物--Florol[113]類似物[1]，例如Mugane，合成的戊基吡喃醇137，具有鈴蘭、玫瑰花香和青香。[114]在這種情況下，需要注意的是，已經(jīng)實現(xiàn)了一種非常有效的對映選擇性異Diels-Alder方法，使用亞氨基雙膦酰亞胺酯（IDPI）與醛和二烯烴反應合成玫瑰氧化物。[115]Rosyfolia（138）是由多米諾克萊森-克普排列，然后還原和環(huán)丙烷化而成；138中較強的反異構體具有強烈的玫瑰香氣，閾值非常低，為0.028ng/L空氣。[116]Rosyfolia（138）曾出現(xiàn)在“Missoni”中（Missoni，2015）。相同的相對構型賦予芳香變種140強烈的玫瑰花香。[117]有趣的是，非環(huán)丙烷成分Pomelol（139）不是玫瑰花香，而是柑橘、葡萄柚香氣。這種易于生物降解的化合物是由多米諾-克萊森-考普重排[118]制造的，其合成符合綠色化學的12條原則中的大部分。[6] 另一種具有擴散性和高濃度的玫瑰、桃子樣香氣的香氣分子，其氣味閾值非常低，為0.04ng/L，并以茚酮為基礎反應得到的141最近被提出。[119]不飽和酮142作為玫瑰香氣的香氣分子[120]獲得專利，該香氣分子已被確定為菠蘿香氣的一種成分。此外，Peonile[121]激發(fā)了具有玫瑰、荔枝樣香氣的鄰位甲基衍生物Petalia（143）[122]和類似衍生物的發(fā)展，如非芳香化合物144[123]，表現(xiàn)出天然的玫瑰、果香和青香特征香氣。以乳酸基雙酯為基礎的Roseolate（145）具有果香、玫瑰和天竺葵花香。[124]

圖15.具有商業(yè)價值的新型玫瑰和柑橘香氣的香氣分子化合物

6.4前體：從黃昏到黎明的多汁花香

香味前體是一項新興技術，通過緩慢釋放高影響香氣分子來提高衣物和頭發(fā)的質量[1]。[125,126]目標香氣分子的選擇不僅決定嗅覺結果，還決定可能的釋放機制。大馬士革酮是理想的目標，因為它們具有美麗而強烈的水果花香，并具有2-丁烯-1-單側鏈，容易與雜原子親核試劑反應。第一個進入市場的前體是聚乙烯亞胺Lupasol和δ-大馬士革酮（118）之間的反應產(chǎn)物。[127]隨后，介紹了十二烷硫醇與δ-大馬士革酮的共軛加成產(chǎn)物，即所謂的鹵素D（146，方案11），[128，129]及其與乙氧基半胱氨酸的2:1共軛物（通過氮和硫的 1,4-加成），得到Scentaurus Berry（148）[130]。這兩種化合物在纖維上的沉積速率和韌性都比游離香氣分子高得多，并在幾天內通過1,4-消除釋放δ-大馬士革酮（118）。一個有趣的觀察結果是月桂醛（147）的伴隨釋放，這可能是硫醚側鏈的Pummer型氧化降解造成的。[131]然而，由于其高感知閾值，147對嗅覺的貢獻很低。在鹵素D（146）上市七年后，Herrmann等人與浙江大學的一項聯(lián)合研究探討了146的類似物在織物調節(jié)劑應用中的改性含硫側鏈。2-巰基丙酸取代146中的巰基十二烷殘基后，盡管其對數(shù)P降低（3.8 vs.9.5）且沉積速率降低三倍，但在3天的線干燥后，釋放的δ-大馬士革酮（118）是鹵素D（146）的兩倍。[132]

方案11. δ-大馬士革酮（118）和4-MMP（150）前體（香味釋放中斷裂的鍵用紅色表示）。

空氣中發(fā)生的γ，δ-S–C鍵前所未有的均裂斷裂導致4-巰基-4-甲基-2-戊酮（4-MMP，150）作為Scentaurus Juicy（149）的主要香氣載體釋放。[133]4-MMP（150）是成熟和多汁的重要香氣成分，存在于許多水果中，包括黑醋栗、西番蓮、芒果和葡萄柚。與游離形式的4-MMP（150）相比，前體149更通用，更易于用于香水。通過設計具有富電子烯烴的前體，從環(huán)境空氣中用分子氧形成芳香醛和酮成為可能（方案12）。對稱二乙烯基醚151）[134]釋放 波潔洪醛Bourgeonal（85）、對（叔丁基）苯甲醛和對（叔丁基）苯乙醛，這是瞬時形成的過氧化氫及其重排產(chǎn)物的典型霍克式裂解模式。[135]酚醛二烯烴152是一大類芳基取代烯烴中的一員，當暴露于空氣中時，其有效地釋放取代苯甲醛和苯乙酮以及脂肪族醛。[136]152同時釋放（3Z）己烯醛（154）和乙基香蘭素（153），產(chǎn)生持久的天然蘭花香味。此外，這種前體為（3Z）己烯醛（154）的內在不穩(wěn)定性問題提供了一個優(yōu)雅的解決方案，它阻止了這種純天然青香的使用。

方案12.作為芳香醛和酮前體的富含電子的烯烴（芳香釋放中斷裂的鍵用紅色表示）。

在惡劣環(huán)境（如堿性液體洗滌劑基）中儲存穩(wěn)定性的必要性和香味釋放的設計不穩(wěn)定性之間的二分法對水解前體提出了特殊的挑戰(zhàn)。一個成功的例子是Scentaurus Clean（155，方案13），它是強效2-甲基十一烯醛（156）與乙酰乙酸乙酯（157）的Knoevenagel縮合產(chǎn)物。[137]它于2018年推出，在環(huán)境空氣中緩慢水解后釋放出一種新鮮的醛樣香氣。前體也可用于替代受監(jiān)管的材料。因此，雙環(huán)惡唑烷158（“環(huán)唑烷”）在洗衣護理應用中的效果與CMR標記的鈴蘭醛相似，因此被稱為“鈴蘭醛替代品”。[138]

方案13. 芳香醛的水解前體（芳香釋放過程中斷裂的鍵用紅色表示）。

最后，在Scentaurus Tonkarose（159）的幫助下，一種光激活的香料前體被引入市場。[139]159暴露于在UVA范圍內的可見光下，提供足夠的能量來誘導（E）→（Z）的異構化，然后自發(fā)乳糖化，形成香豆素（160）和Rosalva（161，方案14）。

方案14. 芳香醛的水解前體（芳香釋放過程中斷裂的鍵用紅色表示）。

162連續(xù)暴露于脂肪酶和光下，可釋放由（3Z）己烯醇（163）、香豆素（160）和香茅醇（164）組成的具有青香、脂蠟香、玫瑰花香的三元組。[140]有趣的是，（3Z）-162的酶水解速率（通過162的初步光照獲得）比（E）順式形式慢三倍，后者提供了微調香味釋放的額外可能性。

7.甜香、辛香和所有美好

7.1辛香料和酚醛類

過去幾年的香草危機突顯了這一最受歡迎的香料成分的模糊性。由于作物欠收和市場投機，全球出現(xiàn)了香草豆莢短缺，導致香草豆莢以白銀價格出售。香蘭素（165，圖16）是香草豆的主要氣味分子，被稱為最早的合成香料成分之一。它最初由丁香酚（丁香油）合成，后來由造紙廠的木質素廢料[6]或石油化工原料愈創(chuàng)木酚(guiacaol)生產(chǎn)。目前，除了這三種生產(chǎn)途徑外，香蘭素還可以通過化學合成或發(fā)酵從阿魏酸中獲得。[141]

乙基香蘭素（153）與之密切相關，但在自然界中沒有發(fā)現(xiàn)，它的香氣濃度是香蘭素的兩倍。不幸的是，酚類香蘭素和乙基香蘭素的固有反應性導致穩(wěn)定性和變色問題，從而限制了它們的使用。在堿性介質（如肥皂）中或暴露在光線下時，會變成棕色或粉紅色。此外，出于人身安全考慮，有相關成分苯并二噁茂的洋茉莉醛和黃樟素也受到了審查。由于其作為合成甲基苯丙胺（如搖頭丸（3,4-甲烯二氧甲苯丙胺）的起始原料受到限制。[142]黃樟素因具有致癌潛力，1987年被IFRA標準禁止。這些使用限制是香料化學家開發(fā)新的美食型香氣分子用于制作香脂基調的重要動機（圖16)），在洗衣護理、異國情調的沐浴露或東方精致的香水中很受歡迎。

幾十年來，人們已經(jīng)知道4-烷基愈創(chuàng)木酚衍生物具有辛辣或煙熏色調，但也可以表現(xiàn)出香草醛的味道，因此經(jīng)常被用于賦予香草的天然感。[143]上世紀90年代推出的Ultravanil（166）呈現(xiàn)出一種甜的粉狀香草香味，沒有上述辛辣煙熏味。[144]它建立在與乙基香蘭素相同的乙基愈創(chuàng)木酚主鏈上，具有類似的檢測閾值。芳香醛官能團的去除減少了變色問題，并且Ultravanil尤其是在堿性介質中表現(xiàn)出更顯著的穩(wěn)定性。此外，這也提高了親和性。這一概念被擴展到Vanincol（167）的開發(fā)中，引入了碳酸鹽保護基團[145]，但降低了強度。Veraspice（168）是一種異構的乙基苯胺丙基環(huán)己醇的混合物，其中酚類被飽和環(huán)己基環(huán)取代，從而產(chǎn)生辛辣的內涵。香草醛醇是天然香草提取物的成分之一，雖然強度較低，但也有香草味。[146]因此，更強的乙基香草醛衍生物169與香草醇170的乙醚一起被稱為“白香草”。這兩種成分都表現(xiàn)出更辛辣的含義，考慮到它們與甲基和乙基的Diantilis非常相似，這并不奇怪，[1]后者的效力更大。就強度而言，唯一能與香蘭素和乙基香蘭素競爭的香草類成分是香蘭素肟醚171，盡管其穩(wěn)定性有所提高，但迄今尚未上市。[147]

圖16. 香蘭素和相關香草香型香氣分子。

由于其潛在的遺傳毒性作用，IFRA限制茴香腦后，Belanis（173）被列為非酚類茴香成分。[148]它是通過3-氧代戊二酸甲酯（172）和2-己烯醛的羅賓遜環(huán)化反應以及伴隨的脫羧反應合成的（方案15）。在著名的 De Laire基地的遺產(chǎn)中，這一壟斷的香氣分子目前可在“Poivre Piqué DL”中找到。

方案15.Belanis（173）的合成。

天然藏紅花香氣分子藏紅花醛（2,2,6-三甲基-4,6-環(huán)己二烯-1-碳醛）由于其敏化特性，在最終應用中僅限于0.005%。另一種選擇是藏紅花茚滿（177），它有一種辛辣、溫暖的藏紅花般的氣味。茚滿176是通過氯甲基氯化鎂（來自174）的羧化反應和隨后的酸催化分子內的Friedel-Crafts?；磻獊順嫿ǖ摹Ｈ缓螅?烷基化提供了藏紅花茚滿（177，方案16），[149]，它與香蘭素、 Isobutavan（香蘭素異丁酸酯）、甲基Diantilis、甲基和乙基Laitone一起出現(xiàn)在“Vanille Fatale”（Tom Ford Private Blend，2018）中，證明了辛辣物質對突出甜味的重要性，這種甜味因其無處不在的麥芽醇香氣而在當前女性香水中廣受追捧。

方案16. 藏紅花茚滿（177）的合成。

天然藏紅花除了有辛辣的、幾乎是甜的特征香氣外，還有一種皮革般的、幾乎是動物般的特征香氣。Saffiano（183）從苯醌與烯胺180的反Diels–Alder反應中獲得了這種更明顯的天然動物香方向（方案17）。部分氫化的羥基苯并呋喃184保持皮革的香氣，但強度降低。當取代基發(fā)生改變時，如185和186中所示，皮革的香氣很快就會變成香脂香氣，如圖17所示。[150]

方案17.Saffiano（183）和相關的氫化苯并呋喃。

7.2美食香型香氣分子

香豆素（160）是零陵香豆的天然成分，也是經(jīng)典馥奇香型的主要原料之一，它是“Fougère Royale”（Houbigant，1884）的傳奇性化身，但因其毒理學特性而受到審查，通常被認為是不受歡迎的。[151，152]在大多數(shù)國家，它作為一種禁止的食用香氣分子，在香水中的使用也受到了批評。此后，非芳香雙環(huán)內酯因其甜味、香豆素樣香氣而出現(xiàn)（圖17）。

圖17.雙環(huán)內酯與甜椰子和黃花草香氣。

薄荷內酯（187）在結構上與異胡薄荷醇和薄荷醇有關，最初是從黑薄荷油（Mentha × piperita L.）中分離出來的，但也存在于其他薄荷油中，如Mentha × cardiacaJ.Gerard ex Baker 和Menthaarvensis L.。[153]在幾種帶有椰子果味的白葡萄酒中發(fā)現(xiàn)了同分異構的葡萄酒內酯（188），并首次從一個Gewürztraminer品種中分離出來。[154]這兩種成分都具有強烈的乳糖香氣，讓人想起椰子和香豆素。Helmut Guth合成并表征了葡萄酒內酯（189）的所有八種立體異構體，并確定天然（3S、3aS、7aR）配置的異構體最強，氣味閾值極低，為0.01–0.014 pg/L空氣。盡管所有異構體都具有典型的椰子特性，但大多數(shù)異構體都要弱得多，甚至無味。最近報道了一些合成葡萄酒內酯（188）的新途徑。Ru（II）催化的多米諾動力學拆分-不對稱轉移氫化序列通過過渡態(tài)（TS）192為葡萄酒內酯（188）提供>99.9%ee（方案18）。[155]其他令人印象深刻的見解涉及見文中的188合成[156]，以及使用真菌（Pleurotus sapidus Quél）進行的首次生物合成。[157]

方案18.通過動態(tài)動力學拆分，不對稱結構的葡萄酒內酯（188）的（3S，3aS，7aR）天然構型立體異構體——通過提議的過渡態(tài)192，羰基栓系Ru（II）配合物的不對稱轉移氫化（DKR–ATH）。

Gaudin發(fā)現(xiàn)，二氫類似物具有令人愉悅的香豆素氣味，更接近通零陵香豆而不是椰子。[158]令人驚訝的是，1984年就把189當作驅蟲劑而報道[159]，但直到21世紀初才在香水中得到應用。

圖18.Koumalactone 異構體的香氣特征（189）。

圖18詳細說明了八種Koumalactone立體異構體（189）的香氣，雖然它們都具有香豆素的特征香氣，但只有189b、d、e和189f具有商業(yè)相關性的閾值。同分異構體189e以Natactone的形式出售，而 Koumalactone是189a和189e的12:1混合物。如方案19所示，該混合物通異胡薄荷醇（193）的環(huán)氧化和LDA（二異丙胺鋰）開環(huán)氧化反應得到烯丙醇194。烯烴氫化后，伯醇195被氧化，游離羧酸在此基礎上環(huán)化為內酯異構體189a和189e。同樣的合成路線可以從新異戊醇中獲得189b和189f。[160]

方案19.由異胡薄荷醇（193）合成Koumalactone（189a/e）。

二氫薄荷內酯的工業(yè)合成（方案20）通過異胡薄荷醇（193）的臭氧化，然后氰化和水解成羥基內酯198進行。198的還原條件會影響異構體的比例，氯化亞砜與乙酸鋅生成含量為90%的異構體189e。[161]

方案20.異胡薄荷醇向二氫薄荷內酯（189e）的臭氧分解。

7.3胡椒樣香氣分子

莎草奧酮Rotundone（202）最早于1967年在雜草Cyperus rotundus L.的塊莖中發(fā)現(xiàn)。[162]它是黑胡椒和白胡椒的主要香氣原料[163]，在多種其他精油[164,165,166]中都有微量濃度的描述，并增強了水果風味的自然感，賦予西拉紅酒(Syrah wines)特征香氣。[167]

方案21.愈創(chuàng)木烯（199）氧化為莎草奧酮(Rotundone)（202）。

莎草奧酮Rotundone（202）有著令人印象深刻的胡椒木香味，有著微摩爾的臨界值和傳奇的香氣。它的自然存在被認為是空氣或倍半萜愈創(chuàng)木酚酶氧化的產(chǎn)物（199，方案21）。[168]前一種途徑影響烯丙基常壓氧化，形成過氧化輪烯基（200）。這種過氧化物的自發(fā)降解提供了帶有烯丙醇的莎草奧醇rotundol（201），它本身是一種強烈的胡椒香氣和木質香氣，（1R）-立體異構體具有0.47 ng/L空氣的低氣味閾值。[169]文獻中發(fā)表了許多將α-愈創(chuàng)木酚氧化為Rotundone的方法，例如濾紙氧化、[170]PCC或鐵血紅素氧化，但都是低產(chǎn)率的。[171]Akigalawood是一種含有兩種被壟斷的rotundol異構體萜烯混合物，[172]本質上是廣藿香油廢餾分[6]的一種向上循環(huán)產(chǎn)物。Akigalawood由漆酶介導的酶氧化系統(tǒng)制備，是一種氧化倍半萜的復雜混合物，即使在微量濃度下，也能給材料帶來胡椒和廣藿香氣。2015年，它與“Miu Miu”（Miu Miu，2015）中的鈴蘭花香形成鮮明對比，隨后又與Roland Mouret – UneAmourette' （état Libre d’Orange，2017）中的一款大花茉莉形成了鮮明對比。2004年，F(xiàn)lachsmann和Bachmann報道了氨基甲酸酯類化合物作為香水成分，開啟了香水化學的新篇章，但這一領域迄今為止一直被忽視。[173]有趣的是，這種未充分開發(fā)的功能性將芳香醇的氣味扭曲成了辛辣的木本調性。胡椒木（205，方案22）是芳樟醇的二甲基氨基甲酸酯衍生物，具有強烈的辛辣特征，為許多香水創(chuàng)作增添了新鮮感和升華感，這一特征在Hermann à Mes C?tés MeParaissa?t Une Ombre’ （étatLibre d’Orange, 2015）中得到了充分利用。

方案22.胡椒木（205）的合成。