《詩經(jīng)?小雅?鹿鳴》云:“呦呦鹿鳴，食野之蒿。我有嘉賓，德音孔昭。視民不恌，君子是則是效。我有旨酒，嘉賓式燕以敖?！贝溯?，青蒿也。青蒿作為中藥已有2000多年的歷史。目前, 青蒿素及其衍生物是世界上治療瘧疾最有效的藥物, 青蒿素聯(lián)合療法已被用于幾乎所有國家和地區(qū)的瘧區(qū), 每年治療病例一億以上, 降低了全球瘧疾的發(fā)生率和死亡率, 挽救了數(shù)百萬人的生命。

　　青蒿素來自中醫(yī)藥、發(fā)現(xiàn)啟迪于中醫(yī)藥，它是中國傳統(tǒng)醫(yī)學和現(xiàn)代科技緊密結合，是中醫(yī)藥對人類健康事業(yè)作出的一項巨大貢獻。2015年10月, 屠呦呦以“從中醫(yī)藥古典文獻中獲取靈感, 先驅性地發(fā)現(xiàn)青蒿素, 開創(chuàng)瘧疾治療新方法”, 獲得世界影響力最大的自然科學獎項——諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。屠呦呦注定與青蒿有緣，其名字就來源于詩經(jīng)中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”。

青蒿抗瘧，源于古方

瘧疾曾是我國主要的寄生蟲病之一, 流行歷史久遠, 對健康危害甚大。我國在3000多年前就已有瘧疾流行的記載，瘧疾是先秦兩漢時期主要的流行病之一。殷商時期, 甲骨文中所用“瘧”字, 形似老虎張口撲向人?！抖Y記?月令第六》稱: “民多虐疾”。北魏《水經(jīng)注第三十六》稱: 瀘水(今金沙江部分流域)兩岸“時有瘴氣, 三月、四月徑之必死”?！罢螝狻笔钳懠驳牧硪还欧Q。

　　在古代, 瘧疾對戰(zhàn)時的士兵傷害很大，是影響軍事活動最嚴重的疫病之一。蜀漢諸葛亮因瘴而推遲南征。唐玄宗派李宓率7萬大軍征伐南詔，因瘴疫等全軍皆沒。元朝大德和清乾隆年間向南方用兵，數(shù)度因瘧疾而挫，有時竟“及至未戰(zhàn)，士卒死者十已七八”。據(jù)報道, 美國南北戰(zhàn)爭中有131.6萬人感染瘧疾，其中約一萬人死亡。第二次世界大戰(zhàn)期間，美國在非洲和南太平洋的駐軍中有6萬人死于瘧疾。

　　新中國成立前，瘧疾在我國鄉(xiāng)村和城鎮(zhèn)都曾嚴重流行。據(jù)不完全統(tǒng)計, 20世紀40年代, 每年至少有3000萬以上患者，病死率約為1%。20世紀50年代初期，全國有瘧疾流行的縣(市)計1829個，占當時縣市總數(shù)的70%～80%。

瘧疾是我國古代醫(yī)籍中記載傳染病最早最詳?shù)牟》N?！渡褶r本草經(jīng)》、《肘后備急方》、《千金要方》等記載了常山及其嫩枝葉(蜀漆)、青蒿和馬鞭草等截瘧功效。青蒿始載于馬王堆出土文物帛書《五十二病方》“牝痔方”：“青蒿者，荊名曰萩，主療痔瘡”，距今已有兩千余年。東漢《神農本草經(jīng)》以“草蒿”為其正名，以“青蒿”為別名。

　　唐以前，青蒿入藥主要用于治暑熱、外治疥瘡等。宋元明時期，青蒿進入了治療急性熱病的領域，也有了關于“治瘧疾寒熱”功效和使用的記載。清代以來，隨著溫病學的發(fā)展，青蒿為溫熱病學家普遍重視，并作為道地藥材廣泛應用。現(xiàn)存最早關于青蒿有截瘧的文獻是東晉《肘后備急方》的記載。其后，宋代《太平圣惠方》中有青蒿散，主要用于“婦人骨蒸勞熱，四肢煩疼”; 《圣濟總錄》卷一六八中“青蒿湯”，主要用于小兒潮熱; 元代《丹溪心法》卷二中的“截瘧青蒿丸”，主要用來治療瘧疾; 明代《普濟方》中有“青蒿散”、“祛瘧神應丸”等的記載; 清《溫病條辨》、《本草備要》也都有青蒿截瘧的記載。宋元明清各醫(yī)籍本草均以復方青蒿湯、截瘧青蒿丸、青蒿散等治瘧記載。

　　1888 年，法國軍醫(yī) Charles Louis Alphonse Laveran在非洲瘧疾患者血液的紅細胞中發(fā)現(xiàn)瘧原蟲。1897年，英國醫(yī)生Ronald Ross證實按蚊是瘧原蟲傳播媒介(他們分別獲1907和1902年諾貝爾獎)。

　　以前，南美洲秘魯?shù)耐林艘延冒驳谒股絽^(qū)中的一類樹皮抗病退燒，植物學家林奈將該樹定名為“金雞納(chinchona)”。1820年，兩位法國化學家從中分離獲得抗瘧成分奎寧(金雞納霜)。1934年，德國科學家Hans Andersag與同事在奎寧基礎上合成氯喹，氯喹成為當時全球治療瘧疾的特效藥物。

　　但從20世紀60年代初開始，瘧原蟲對氯喹類藥物出現(xiàn)抗藥性，從東南亞、南美到非洲波及全球，瘧疾肆虐又失去控制，人們盼求新的抗瘧藥物。

　　20世紀70年代，屠呦呦團隊研發(fā)的青蒿素成為了治療瘧疾的關鍵。屠呦呦在研究治療瘧疾的藥物時，將焦點鎖定在青蒿，是受東晉名醫(yī)葛洪《肘后備急方》中“青蒿一握，以水二升，漬絞取汁，盡服之”可治“久瘧”的啟發(fā)，從植物青蒿里壓出青蒿汁液，汁液里很可能有“抗瘧”的化學成分。從現(xiàn)代植物學的角度考證，古書中的青蒿就是植物學意義上的黃花蒿。

在反復閱讀東晉葛洪《肘后備急方》后，屠呦呦發(fā)現(xiàn)其中記述用青蒿抗瘧是通過“絞汁”，而不是傳統(tǒng)中藥“水煎”的方法來用藥的，屠呦呦認為很可能是因為“高溫”的原因破壞了其中的有效成分。據(jù)此，屠呦呦改用低沸點的溶劑乙醚來提取青蒿中的有效成分，結果顯示青蒿提取物能大幅殺滅瘧原蟲，療效優(yōu)于氯喹。1972年成功分離出一種無色結晶，后將其命名為青蒿素。

青蒿（學名：Artemisia carvifolia）是菊科蒿屬的一種植物。按中國藥典，中醫(yī)中的“青蒿”指的是黃花蒿的地上部分，而不是青蒿。雖然青蒿在中文中與青蒿素名稱類似，但是青蒿素并不是從青蒿中提取，而是來自同為蒿屬(Artemisia) 的黃花蒿(Artemisia annua)。

別名        蒿子、臭蒿、香蒿、苦蒿、臭青蒿、香青蒿、細葉蒿、細青蒿、草青蒿、草蒿子、蒿、荍、草蒿、方漬、三庚草、野蘭蒿、黑蒿、白染艮、方潰、香絲草、酒餅草

功效作用        清熱；解暑；除蒸；截瘧。主暑熱；暑濕；濕溫；陰虛發(fā)熱；瘧疾；黃疸

英文名    Sweet Wormwood Herb，Herb of Sweet Wormwood

始載于    《神農本草經(jīng)》

毒性        無毒

歸經(jīng)        膽經(jīng)、肝經(jīng)

藥性        寒

藥味        辛、苦

為菊科植物青蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分。清熱解暑，除蒸，截瘧。用于暑邪發(fā)熱，陰虛發(fā)熱，夜熱早涼，骨蒸勞熱，瘧疾寒熱，濕熱黃疸。是一種廉價的抗瘧疾藥。青蒿的道地產(chǎn)區(qū)應在歷史上的荊州(今湖北) 及其周邊地區(qū)，從抗瘧成分青蒿素含量高低的角度，青蒿道地產(chǎn)區(qū)應在重慶、廣西及周邊省份。黃花蒿在秋季花盛開時采收，抗瘧用青蒿素含量較高，黃花蒿放置半年后青蒿素可降解 30%左右，一般需放置陰涼干燥處貯藏。

植物學上的青蒿

植物學上的青蒿是Artemisia carvifolia ，此種藥用清熱解暑，可提取化妝品香精，不具抗瘧作用。

形態(tài)特征

一年生草本；植株有香氣。一些地方也叫牛尿蒿。主根單一，垂直，側根少。莖單生，高30—150厘米，上部多分枝，幼時綠色，有縱紋，下部稍木質化，纖細，無毛。葉兩面青綠色或淡綠色，無毛；基生葉與莖下部葉三回櫛齒狀羽狀分裂，有長葉柄，花期葉凋謝；中部葉長圓形、長圓狀卵形或橢圓形，長5-15厘米，寬2-5．5厘米，二回櫛齒狀羽狀分裂，第一回全裂，每側有裂片4-6枚，裂片長圓形，基部楔形，每裂片具多枚長三角形的櫛齒或為細小、略呈線狀披針形的小裂片，先端銳尖，兩側常有1—3枚小裂齒或無裂齒，中軸與裂片羽軸常有小鋸齒，葉柄長0．5-1厘米，基部有小形半抱莖的假托葉；上部葉與苞片葉一(至二)回櫛齒狀羽狀分裂，無柄。頭狀花序半球形或近半球形，直徑3.5-4毫米，具短梗，下垂，基部有線形的小苞葉，在分枝上排成穗狀花序式的總狀花序，并在莖上組成中等開展的圓錐花序；總苞片3-4層，外層總苞片狹小，長卵形或卵狀披針形，背面綠色，無毛，有細小白點，邊緣寬膜質，中層總苞片稍大，寬卵形或長卵形，邊寬膜質，內層總苞片半膜質或膜質，頂端圓；花序托球形；花淡黃色；雌花10-20朵，花冠狹管狀，檐部具2裂齒，花柱伸出花冠管外，先端2叉，叉端尖；兩性花30—40朵，孕育或中間若干朵不孕育，花冠管狀，花藥線形，上端附屬物尖，長三角形，基部圓鈍，花柱與花冠等長或略長于花冠，頂端2叉，叉端截形，有睫毛。瘦果長圓形至橢圓形?；ü?-9月。

地理分布

產(chǎn)吉林、遼寧、河北(南部)、陜西(南部)、山東、江蘇、安徽、浙江、江西、福建、河南、湖北、湖南、廣東、廣西、四川(東部)、貴州、云南等省區(qū)；常星散生于低海拔、濕潤的河岸邊砂地、山谷、林緣、路旁等，也見于濱海地區(qū)。

朝鮮、日本、越南(北部)、緬甸、印度(北部)及尼泊爾等也有。模式標本采自喜馬拉雅山脈東南部地區(qū)?！　?/p>

能提取青蒿素的青蒿

能夠提取所謂“青蒿素”的所謂“青蒿”，是植物學的上的黃花蒿Artemisia annua ，該種有特異的甜香氣，味苦不可食?！　?/p>

形態(tài)特征

為一年生草本，高達1.5m，全株黃綠色，有濃烈的揮發(fā)性香氣。莖直立呈圓柱形，多分枝，表面黃綠色或棕黃色，具縱棱線，質略硬，易折斷，斷面中部有髓；葉互生，暗綠色或棕綠色，卷縮易碎，完整者展平后為三回羽狀深裂，裂片及小裂片矩圓形或長橢圓形，兩頊被短毛。氣香特異，味微苦；莖基部及下部的葉在花期枯萎，中部葉卵形，二至三回羽狀深裂，上面綠色，下面色較淺，兩面被短微毛；上部葉小，常一次羽狀細裂。頭狀花序極多數(shù)，球形，直徑1.5～2mm，有短梗，下垂，總苞球形，苞片2～3層，無毛，小花均為管狀，黃色，邊緣雌性，中央兩性，均能結實。瘦果橢圓形，長約0.7mm，無毛。花期7～10月，果期9～11月。

地理分布

全國各地。

青蒿的主要化學成分

青蒿的化學成分可分為揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分。揮發(fā)性成分主要為揮發(fā)油，含量約為 0.2~0.25%，其中以莰烯、β-莰烯、異蒿酮、左旋樟腦、β-丁香烯和 β-蒎烯為主，約占揮發(fā)油總量的 70%。此外還含有蒿酮、1,8-桉精油、樟腦、枯茗醛等成分。非揮發(fā)性成分主要包括倍半萜類、黃酮類以及香豆素類，另外還含有蛋白質（如β-半乳糖苷酶、β-葡萄糖苷酶）和類固醇類（如β-谷甾醇、豆甾醇）。青蒿的主要化學成分是倍半萜類，包括青蒿素、青蒿甲素、青蒿乙素、青蒿丙素、青蒿丁素、青蒿戊素、青蒿酸、青蒿內酯、青蒿醇和環(huán)氧青蒿酸。

青蒿素的理化性質

青蒿素（英語：artemisinin；也稱黃花蒿素）及其衍生物是現(xiàn)今所有藥物中起效最快的抗惡性瘧原蟲瘧疾藥。使用包含青蒿素衍生物在內的青蒿素聯(lián)合療法是現(xiàn)今全球范圍內治療惡性瘧原蟲瘧疾的標準方法。青蒿素提取自黃花蒿，1969-1972年間，中國科學家屠呦呦參與的523課題組發(fā)現(xiàn)并從黃花蒿中提取了青蒿素，屠呦呦也因此獲得2011年拉斯克臨床醫(yī)學獎和2015年諾貝爾醫(yī)學獎。

化學上，青蒿素是少見的一種含有過氧橋的倍半萜內酯類化合物。普遍認為這種過氧化結構與青蒿素的抗瘧活性有關。已知其他多種天然來源的含有過氧橋的化合物。

世界衛(wèi)生組織明確指出不要單獨使用青蒿素進行治療，因為有研究指出這會增加瘧原蟲的耐藥性。已證明使用包括青蒿素在內的多藥聯(lián)合療法治療瘧疾同時具有很好的效果和耐受性。使用青蒿素來治療間日瘧原蟲瘧疾也越來越普遍，并且使用其來治療癌癥也是近來研究的課題之一。

物理性質

青蒿素在常溫下是一種無色針狀晶體，密度1.3g/cm3，比旋光度+68°（C=1.6，溶劑氯仿），幾乎不溶于水，易溶于氯仿、乙酸乙酯和苯；常壓下熔點156℃-157℃。青蒿素屬于正交晶系，空間群D2-P212121，晶胞參數(shù)a = 24? b= 9.4? c= 6.3?。其紅外光譜具有δ-內酯羰基的吸收（1745cm-1）和過氧鍵的吸收（831、881、1115cm-1）；其質譜具有質荷比為250的峰，對應的物種為分子脫去過氧橋后形成的分子離子。

化學性質

青蒿素是一種內酯，因而可以與鹽酸羥胺發(fā)生反應，產(chǎn)物遇鐵離子顯色。雖然青蒿素含有過氧鍵，但相較于其他的過氧化物，青蒿素化學性質較為穩(wěn)定，加熱到熔點仍不分解。青蒿素可被三苯膦或碘離子定量地還原，這一反應可用于定量分析。在常壓和鈀-碳酸鈣催化下，青蒿素的過氧鍵可被氫氣還原，生成氫化青蒿素（C15H22O4）。以硼氫化鈉處理青蒿素，則內酯的羰基被還原，生成半縮醛還原青蒿素（C15H24O5）。

室溫下以碳酸鉀甲醇溶液處理青蒿素一小時，酸化后可以得到一種含有環(huán)氧基團的五元環(huán)內酯（C15H20O4）；以硫酸-乙酸處理青蒿素可以得到另一種五元環(huán)內酯（C14H20O3）。

青蒿素在黃花蒿中的生物合成

黃花蒿分布地域狹窄，青蒿素含量偏低（0.01%~0.5%），中國以外地區(qū)野生黃花蒿因青蒿素含量太低而沒有商業(yè)開發(fā)價值。

全合成

1982年，羅氏公司的研究員G.Schmid和W.Hofheinz以薄荷醇為原料首次完成了青蒿素全合成。稍后，上海有機所的周維善等人以香草醛為原料完成了這一全合成。至2003年已有十余種青蒿素全合成路線。這些路線的起始物包括薄荷酮、3-蒈烯和環(huán)己烯酮。

從逆合成分析的角度看，青蒿素的一個特點是它的結構中含有一個1,2,4-三𫫇唑環(huán)。該環(huán)實際上是一個縮酮-縮醛-內酯體系的一部分，可以由上圖中α-過氧羥基醛（A）經(jīng)縮合反應構建。過氧羥基醛（A）又可以由醛（B）的烯醇醚或類似化合物經(jīng)過氧化反應獲得。過氧化是青蒿素合成中的關鍵步驟，盡管不同的路線采用不同的方法引入過氧基團，這步反應產(chǎn)率總是比較低。

Schmid等人、Ravindranathan等人、Lansbury等人、周維善等人利用烯醇醚在低溫、光照和光敏劑存在下與單線態(tài)的氧分子發(fā)生的[2+2]環(huán)加成反應產(chǎn)生四員環(huán)中間體，然后開環(huán)形成過氧化物；Avery等人則利用烯基硅烷的反常臭氧化反應引入過氧基團。用酸處理過氧化產(chǎn)物就可以得到青蒿素。

1989年，Nancy Acton等人發(fā)現(xiàn)，在低溫和光照下，二氫青蒿酸可以被兩當量的氧氣直接氧化成青蒿素，產(chǎn)率17%-32%。后續(xù)研究表明在反應中，二氫青蒿酸先與一分子單線態(tài)氧發(fā)生烯反應，生成過氧化物。再與另一分子三線態(tài)氧反應，開環(huán)生成α-過氧羥基醛（A），最后脫水產(chǎn)生青蒿素。不久這一反應就被用于改進青蒿素的全合成路線?；瘜W合成青蒿素工藝繁雜，步驟多，成本高，易污染，尤其引入過氧基團的光氧化或化學氧化的產(chǎn)率不理想，導致化學全合成工藝一直無法用于青蒿素的商業(yè)化生產(chǎn)。

微生物工程菌全合成青蒿酸

黃花蒿與酵母合成萜類前體法呢基焦磷酸的酶促反應完全相同，只要在酵母中增加一個代謝支路就能讓酵母菌合成青蒿素。2006年，美國加州大學的Keasling小組將ADS 基因連同新克隆的細胞色素P450 單氧化酶基因（CYP71AV1）及其還原酶基因（CPR）同時導入釀酒酵母中表達，培育出世界上第一株生產(chǎn)青蒿酸的酵母工程菌。加拿大植物生物技術研究所的Covello小組于2008 年從黃花蒿中分離到雙鍵還原酶基因（DBR2），并將該基因連同ADS、CYP71AV1、CPR 基因一起導入釀酒酵母，率先培育出能合成雙氫青蒿酸的酵母工程菌。

酵母工程菌中未檢測到青蒿素的原因可能有兩個：一是釀酒酵母中單線態(tài)氧缺乏，雙氫青蒿酸合成后不能轉變成青蒿素；二是青蒿素未被油相環(huán)境隔離而與細胞成分（如血紅素）發(fā)生烷基化反應，無法檢測到青蒿素。黃花蒿是如何避免青蒿素對本身的傷害呢？ Covello小組的研究顯示，青蒿素合成酶基因在黃花蒿葉片表面具有特殊腺體結構并充滿揮發(fā)油的腺狀毛囊細胞中高效表達，說明具有毒性的青蒿素隔離在油相腺毛中應該是一種進化的選擇。黃花蒿采取細胞分區(qū)和分相隔離的方式，合成并貯存具有細胞毒性的青蒿素，可用來殺滅獵食性害蟲；同時青蒿素前體在油相環(huán)境中更易發(fā)生化學催化反應。據(jù)測定，青蒿植株中的青蒿素含量比雙氫青蒿酸含量低5-10倍，最大可相差15倍。

2013年4月25日出版的Nature雜志發(fā)表了美國Keasling小組和加拿大Covello小組的兩國科學家撰寫的研究通信《強效抗瘧劑青蒿素的高水平半合成生產(chǎn)》一文，報道了將酵母工程菌中青蒿素前體青蒿酸的發(fā)酵產(chǎn)量從1.6克/升提高到25克/升，并利用單線態(tài)氧成功地將青蒿酸轉化成青蒿素。

青蒿素的藥用價值

1.抗瘧作用：青蒿乙醚提取中性部分和其稀醇浸膏對鼠瘧、猴瘧和人瘧均呈顯著抗瘧作用。體內試驗表明，青蒿素對瘧原蟲紅細胞內期有殺滅作用，而對紅細胞外期和紅細胞前期無效。青蒿素具有快速抑制原蟲成熟的作用。蒿甲醚乳劑的抗瘧效果優(yōu)于還原青蒿素琥珀酸鈉水劑，是治療兇險型瘧疾的理想劑型。青蒿琥酯2.5、5、10、15mg／kg，2次/天，連續(xù)3天，皮膚外搽，治療猴瘧均有不同程度療效。5、10mg／kg，2次/天，連續(xù)10天，皮膚外搽即可使猴瘧轉陰。加入適量促透氮酮，可提高抗瘧作用。脫羰青蒿素和碳雜脫羰青蒿素對小鼠體內的伯氏瘧原蟲K173株的ED50和ED90分別為12.6mg／kg和25.8mg／kg。體外試驗表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體的生長，有直接殺傷作用。青蒿素、蒿甲醚和氯喹對惡性瘧原蟲的IC50分別為75.2，29.4和43.2nmol／L。青蒿素酯鈉對惡性瘧原蟲6個分離株（包括抗氯喹株）有抑制作用。

2.抗菌作用：青蒿水煎液對表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽桿菌、白喉桿菌有較強的抑菌作用，對金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、結核稈菌等也有一定的抑制作用。青蒿揮發(fā)油在0.25%濃度時，對所有皮膚癬菌有抑菌作用，在1%濃度時，對所有皮膚癬菌有殺菌作用。青蒿素有抗流感病毒的作用。青蒿酯鈉對金葡萄、福氏痢疾桿菌、大腸桿菌、卡他球菌，甲型和乙型副傷寒稈菌均有一定的抗菌作用。青蒿中的谷甾醇和豆甾醇亦有抗病毒作用。

3.抗寄生蟲作用：青蒿乙醚提取物、稀醇浸膏及青蒿素對鼠瘧、猴瘧、人瘧均呈顯著抗瘧作用。體外培養(yǎng)提示，青蒿素對瘧原蟲有直接殺滅作用。電鏡觀察證明，青蒿素主要作用于瘧原蟲紅細胞內期無性體的膜相結構，首先作用于食物色膜、表膜和線粒體膜，其次是核膜和內質網(wǎng)。此外對核內染色體亦有影響。由于食物泡膜發(fā)生變化，阻斷了瘧原蟲攝取營養(yǎng)的早期階段，使瘧原蟲迅速發(fā)生氨基酸饑餓，形成自噬泡，并不斷排出體外，使泡漿大量損失，內部結構瓦解而死亡。青蒿素對間日瘧、惡性瘧及抗氯喹地區(qū)惡性瘧均有療效高、退熱及原蟲轉陰時間快的特點，尤其適于搶救兇險性瘧疾，但復燃率高。此外，青蒿尚有抗血吸蟲及鉤端螺旋體作用。

4.解熱作用：用蒸餾法制備的青蒿注射液，對百、白、破三聯(lián)疫苗致熱的家兔有明顯的解熱作用。青蒿與金銀花組方，利用蒸餾法制備的青銀注射液，對傷寒、副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗致熱的家兔，有比單味青蒿注射液更為顯著的退熱效果，其降溫特點迅速而持久，優(yōu)于柴胡和安痛定注射液對照組。金銀花與青蒿有協(xié)同解熱作用。

5.免疫作用：用小鼠足墊試驗、淋巴細胞轉化試驗、兔疫特異玫瑰花試驗和溶血空斑試驗等4項免疫指標觀察青蒿素的免疫作用，發(fā)現(xiàn)青蒿素對體液免疫有明顯的抑制作用，對細胞免疫有促進作用，可能具有免疫調節(jié)作。青蒿素、蒿甲醚有促進脾TS細胞增殖功能。肌肉注射蒿甲醚對Begle大外周血T、B、Tu及Tr淋巴細胞亦有明顯抑制作用。亦明顯降低正常小鼠血清IgG含量、增加脾臟重量。降低雞紅細胞致敏小鼠血清IgG含量。靜脈注射青蒿素50-100mg／kg能顯著提高小鼠腹腔巨噬細胞吞噬率（50.2-53.1%）和吞噬指數(shù)（1.58-1.91）。青蒿素還可提高淋巴細胞轉化率，促進細胞免疫作用。青蒿琥酯可促進Ts細胞增殖，抑制TE細胞產(chǎn)生，阻止白細胞介素及各種炎癥介質的釋放，從而起到免疫調節(jié)作用。

6.對心血管系統(tǒng)的作用：兔心灌注表明，青蒿素可減慢心率，抑制心肌收縮力，降低冠脈流量。靜脈注射有降血壓作用，但不影響去甲腎上腺素的升壓反應，認為主要系對心臟的直接抑制所改。靜脈注射20mg／kg青蒿素可抗烏頭堿所致兔心律失常。

7.其它作用：青蒿琥酯能顯著縮短小鼠戊巴比妥睡眼時間。青蒿素對實驗性矽肺有明顯療效。蒿甲醚對小鼠有輻射防護作用。

青蒿素發(fā)現(xiàn)的科學啟示

青蒿素發(fā)現(xiàn)與屠呦呦獲得諾貝爾獎確實令人振奮，但回顧青蒿素發(fā)現(xiàn)的過程，可以發(fā)現(xiàn)，青蒿素在發(fā)現(xiàn)初期并未進入科研人員的視野里，而且在其發(fā)掘過程中，也充滿了許多挫折，其成功獲得也有著一定的偶然，最初并非人為挑選出來的。1967年起，“523辦公室”就開始組織全國7大省市、幾十個單位共同攻關，篩選化合物、中草藥4萬多種未取得滿意結果。其他有關國家也對此進行了大量研究工作。美國自20世紀60年代起，應戰(zhàn)爭急需而篩選的化合物達30萬種，同樣沒有取得突破性進展。在從中醫(yī)和西醫(yī)角度搜集的各種方法均告失敗時，1969年1月21日，中國中醫(yī)研究院屠呦呦作為科研組長，正式參加“523”項目。她早期收集到的方劑包括植物、動物、礦物等2000余方藥，并在此基礎上整理出以640余個方藥為主的《抗瘧單驗方集》。不過，在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68%，還不及胡椒有效果。因此，當時他們的研究重點是黃丹等礦物藥及其配伍的工作，在相當長的一段時間里，中草藥植物青蒿并沒有引起人們重視。青蒿素在發(fā)掘初期，不僅沒有被寄予厚望，當時的研究人員甚至一度想放棄它。

許多項目雖然投入很大但很有可能最終結果并不理想，這些科研風險往往幾十年之后才能發(fā)現(xiàn)。而且，科學研究有較大的不確定性，研究結果也許會發(fā)生極大的偏差，與預期目的也許并不吻合。這些風險往往是不可預計的，不能僅憑熱情就去做類似的研究，并指望取得預期效果。

首先，值得注意的是，古籍文獻記載中的青蒿與日后屠呦呦發(fā)現(xiàn)的青蒿素沒有直接聯(lián)系，古代文獻中所指的青蒿與青蒿素根本不是一回事，治療瘧疾的有效成分青蒿素僅存在于黃花蒿中，不同品種青蒿素含量也不同。

屠呦呦在提取青蒿素過程中，早期采用的是北京植物青蒿。北京青蒿葉中青蒿素含量極低，只有萬分之幾，這也導致在初期實驗結果中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率非常低。正是屠呦呦慧眼識珠，經(jīng)過毒性、植物資源等方面綜合因素權衡，采用低溫提取這種科學方法，在提取青蒿素有效成分中才能獲得突破。她從東晉葛洪(公元283-343年《)肘后備急方》中“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的記載中受到啟發(fā)，開始著手對提取方法進行改進。提出改用乙醚低溫提取后,將青蒿提取物分為中性、酸性2個部分。經(jīng)過多達384次的反復試驗，終于在1971年10月4日，發(fā)現(xiàn)分離獲得的第191號樣品顯示出對鼠瘧原蟲有100%抑制率的驚人結果，并在猴瘧上重復結果一致。改用乙醚低溫提取青蒿素，這一科學方法的正確運用，是當時發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物有效性的關鍵，也算真正從傳統(tǒng)中草藥植物青蒿中，首次分離得到了具有抗瘧有效成分的青蒿素粗提物。

另外，屠呦呦還是最早開始采用科學方法，對青蒿素進行純化、臨床試驗及參與化學結構測定等多個重要環(huán)節(jié)的關鍵研究人員之一。在臨床試驗過程中，屠呦呦帶頭試服，觀察毒性，而且親自攜藥去海南昌江瘧區(qū)現(xiàn)場，驗證間日瘧11例，惡性瘧9例，混合感染l例，結果病人用藥后，40℃高燒很快降至正常，瘧原蟲大幅度殺滅至轉陰，療效明顯優(yōu)于氯喹。1971年又在北京302醫(yī)院驗證9例，均取得很好的療效。1972年11月17日，在北京召開的全國“523”大會上，屠呦呦首次報告了30例青蒿抗瘧全部有效的療效總結。隨后，中國中醫(yī)研究院抗瘧科研組在得到有效單體后，立即著手青蒿素的化學結構鑒定研究。首先進行了常規(guī)的元素分析，在1973年確定青蒿素為倍半萜內酯類化合物后，開始尋找有關單位協(xié)作。先后從中分離得到包括青蒿素在內的17個化合物，其中6個為自然界較為少見的結構獨特的含氧倍半萜類的新化合物（其中包含青蒿甲素和青蒿乙素），極大帶動了青蒿素衍生物的研究進度。

在青蒿素的發(fā)現(xiàn)史上，協(xié)同創(chuàng)新是個主旋律。自1964年起，中國就在軍內開展抗瘧研究。初期參與瘧疾治療的科研單位包括中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院、第二軍醫(yī)大學，以及廣州、昆明和南京軍區(qū)所屬的軍事醫(yī)學研究所。但僅憑軍隊力量很難在短時間內解決抗藥性惡性瘧疾的防治問題，所以，由中國人民解放軍總后勤部出面，商請中華人民共和國科學技術委員會共同組織軍隊內外有關單位開展大協(xié)作，繼續(xù)研制新結構類型防治藥物。1967年5月4日，經(jīng)討論和有關領導部門審定后，由國家科委向有關單位下發(fā)了“召開瘧疾防治藥物研究大協(xié)作會議”的通知。5月18日，在北京舉行了“全國瘧疾防治研究領導小組會議”。5月23日，國家科委、解放軍總后勤部在北京飯店正式召開了“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”，由國家部委、軍隊直屬和有關省、市、自治區(qū)的數(shù)十個單位組成了攻關協(xié)作組，簡稱“523辦公室”或“523領導小組”，簡稱“523任務”。1978年11月23—29日，全國“523辦公室”領導小組在江蘇省揚州市主持召開了青蒿素（黃蒿素）治療瘧疾科研成果鑒定會。由承擔青蒿素研究任務的相關45個主要單位提交了12個專題，分別由14名專家代表予以報告，由于所報告的內容是根據(jù)參與協(xié)作的各單位的資料匯總，因此報告的內容并非僅限于個人成果。

青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程，曾有人形象地比喻這是一場“接力棒”比賽。從1964年開始尋找治療瘧疾的方法，到1967年“523任務”正式立項，至1980年結束任務，經(jīng)過長達16年的艱苦奮戰(zhàn)，由中國數(shù)百名科學家經(jīng)過堅持不懈的多年深入研究最終發(fā)現(xiàn)了青蒿素。時至今日，青蒿素的故事還在繼續(xù)，這種“協(xié)同創(chuàng)新”的模式還在不斷復制。許多科研人員在青蒿素人工合成領域不斷取得重要進展，已開發(fā)研制出很多青蒿素衍生物。蒿甲醚屬中國科學院上海藥物研究所等首創(chuàng)；青蒿琥酯屬桂林制藥廠等首創(chuàng)；蒿甲醚-本芴醇復方由軍事醫(yī)學科學院首創(chuàng)。上述單位的合作層次，既有國家目標下的大集團作戰(zhàn)，也有科學共同體內的交流，還包括了國內外的合作與交流。隨著越來越多新興研究力量的加入，青蒿素研究也成為繼承發(fā)揚集體主義精神的成功范例。

以上分析表明，青蒿素發(fā)現(xiàn)所取得的成功非常重要，屠呦呦獲諾獎是對中國世界級貢獻的認可。從中可以得到3點重要科學啟示：

1）結合科學史上棉酚、常山的案例，可以意識到科學研究并不是一帆風順的，有時候其中潛在的科研風險往往是巨大的，投入了很多的精力、投入了很多的經(jīng)費，可是最后這些項目也許還會下馬，從中可以清晰地折射出無法預見的科研風險。

2）在屠呦呦獲獎的光環(huán)下，面對中醫(yī)藥有效成分的提取問題，許多人都在期盼以此為思路取得獲得更大的成就，并希冀繼續(xù)獲獎。然而，要清醒地意識到，在用科學方法提煉得到中草藥的有效成分過程中，對植物草藥中有效成分的提取與中醫(yī)是兩回事。前者是是用現(xiàn)代科學方法做到精益求精，按照現(xiàn)代科學的評價標準來完成的，后者則多是采取傳統(tǒng)的煎煮方式簡單地進行中草藥的熬制。

3）當今要想獲得重大科學成就，需要團隊合作來攻關。從許多超大型項目的科研模式來看，一項科研成功的取得需要很多人一起參與、共同努力才能實現(xiàn)，屠呦呦的獲獎是站在無數(shù)參與者的肩膀上完成這一歷史飛躍的，她較早地通過科學方法提取到青蒿素粗提物、并采用不同的科學方法對青蒿素進行純化、臨床試驗及參與化學結構測定，并首先公開發(fā)表論文，都是其獲得諾獎的重要因素之一。但是，我們不能忘記，也無法抹去“523任務”背后的眾多默默無聞、無私奉獻的群體和個人，最后謹向“523”這個光榮的集體再次致以崇高的敬意！

以上思考表明，應認真反思屠呦呦獲獎背后的科研模式，在科研過程中，要防止狂熱地一哄而上將傳統(tǒng)中醫(yī)藥文獻作為科研重點，同時，需要清醒地意識到用科學方法對中醫(yī)藥領域的有效成分加以提煉和化學分析，才是一條通往成功的正確之路。